En mayo de 1865, salió de Encarnación, rumbo al Uruguay, un contingente paraguayo dirigido por el teniente coronel Antonio de la Cruz Estigarribia. Antes de cruzar el río Uruguay, puso al frente de sus tropas al coronel Pedro Duarte, quien ocupó San Borja el 11 de junio, venciendo a la resistencia brasileña. Estigarribia, pese a las instrucciones del Mariscal, marchó en dirección a Uruguayana.
Luego de la primera gran batalla de la guerra, en Yatai, Venancio Flores escribió a Bartolomé Mitre: "Los enemigos han combatido como bárbaros, no hay poder humano que los haga rendir, y prefieren la muerte cierta antes que rendirse". Este fue el denominador común durante toda la guerra.
En esta campaña el Paraguay sufrió una amarga derrota y, a partir de allí, Francisco Solano López renunciaría a atacar al enemigo en su territorio.
